近期，由北京协和医院血液科主任李剑教授团队牵头于2024年9月开展的“评价 KQ-2003 CAR-T 细胞注射液在 POEMS 综合征患者中的安全性、耐受性、初步有效性和药代动力学特征的I 期临床试验研究”（CTR20242409）取得阶段性进展，首例患者首次评估疗效显著，第28天达到VEGF完全缓解（CRv）和血液学完全缓解（CRH），同时展现良好的安全性特征。
据悉，首例入组患者（55岁，男性）于2019年1月份首次确诊POEMS综合征，经三线治疗（来那度胺、硼替佐米等）后复发。临床试验入组时ECOG评分为1分，查体全身皮肤变黑，可见白甲，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV级，双足背屈轻度受限，并伴有周围神经病、亚临床甲减、性腺受累、硬化性骨病等临床表现。基线VEGF为4119.11ng/L，存在可测量的髓外病灶。接受KQ-2003细胞回输后，第14天VEGF降至1666.36 ng/L（较基线降低59.5%），疗效评估达到VEGF部分缓解（PRv）。第28天VEGF进一步降至225.49ng/L（较基线降低94.5%），达到VEGF完全缓解（CRv），同时也达到了血液学疗效的完全缓解（CRH），且治疗过程中未发生3级以上细胞因子释放综合征或神经毒性事件，安全性特征良好。这也是世界首个在注册临床试验中接受CAR-T细胞治疗的POEMS综合征患者。
随着科弈药业在多发性骨髓瘤、POEMS综合征等领域的临床研究不断深入，这种个体化精准治疗策略也有望为包括自身免疫疾病在内的多种复发/难治性疾病患者带来新的治疗希望，也为全球浆细胞疾病研究提供了“中国方案”。
关于POEMS综合征
POEMS综合征是一种由单克隆浆细胞异常增殖导致的副肿瘤综合征，主要表现为脱髓鞘性周围神经病及多系统受累，临床上以多发性周围神经病(Polyneuropathy)、脏器肿大(Organomegaly)、内分泌障碍(Endocrinopathy)、M蛋白(Monoclonal protein)血症和皮肤病变(Skin changes)为主要特征，其他重要特征还包括视乳头水肿、血管外体液容量增加、硬化性骨病变、血小板增多、红细胞增多、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平增加、易栓、肺功能异常[1][2]。该病已被列入我国首批罕见病目录[3]。
POEMS综合征尚无统一的标准治疗方案，临床上主要采用激素和抗浆细胞系统治疗。常用的抗浆细胞治疗包括美法仑联合地塞米松(MD方案)、来那度胺联合地塞米松(RD方案)、硼替佐米联合地塞米松(BD方案)等[3]。然而，大部分患者在接受常规治疗后仍面临疾病复发的问题，且晚期患者致残率高，生存质量差。
关于KQ-2003治疗POEMS综合征机理机制
科弈药业开发的KQ-2003是一种自体嵌合抗原受体T细胞注射液，可同时针对B细胞成熟抗原(BCMA)和CD19抗原分子的细胞药物。当KQ-2003 CAR-T细胞识别肿瘤细胞表面的BCMA和CD19抗原后和肿瘤细胞通过突触结合，激活的KQ-2003 CAR-T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。
BCMA在POEMS综合征的克隆性浆细胞中广泛表达，且在恶性浆细胞中的表达水平显著高于正常浆细胞，表明其在POEMS克隆性浆细胞异常增殖过程中起关键作用[4]。CD19则是B细胞表面的一种功能受体分子，与B细胞的增殖、分化及生长调节密切相关。大量研究表明，CD19在POEMS综合征中呈现高阳性表达[5]，为POEMS的潜在的治疗靶点。
关于科弈药业
科弈（浙江）药业科技有限公司成立于2018年，专注肿瘤免疫治疗创新药研发和临床应用的生物医药科技型企业，基于临床需求及差异化出发，致力于通过高效与突破性的研发创新，布局三大研发平台：双功能抗体平台、纳米双抗ADC平台、增强型双靶CAR-T平台。从头自主研发10余条新颖、差异化的潜在FIC/BIC管线。
基于双功能抗体平台，公司自主研发国内首个βγ偏向的PD1/IL2融合蛋白，目前单药/联合PD-L1单抗处于中国临床Phase Ⅰb，美国也均获得IND批件；基于纳米双抗ADC平台，公司自主研发全球首个纳米双抗ADC，中美均获得IND批件；基于增强型双靶CAR-T平台，公司自主研发全球首个并联增强型结构双靶CAR-T，现处于临床PhaseⅠ/Ⅱa。
参考文献
[1]Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2021 Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2021;96(7):872-888. doi:10.1002/ajh.26240
[2]周道斌, 李剑. POEMS 综合征的诊断和治疗 [J]. 中国肿瘤临床, 2014, 41(13): 831-5.
[3]李剑.我如何诊断和治疗POEMS综合征[J].中华血液学杂志,2019, 40 (5): 368-371.
[4]Xu Y, Mao X, Que Y, et al.The exploration of B cell maturation antigen expression in plasma cell dyscrasias beyond multiple myeloma[J].BMC Cancer,2023, 23 (1): 123.
[5]Isshiki Y, Oshima M, Mimura N, et al.Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis[J].JCI Insight,2022, 7 (20).
